Pourquoi même les médicaments vitaux, les vaccins sont rarement testés pour la sécurité chez les femmes enceintes

Pendant des décennies, les femmes enceintes ont été considérées comme un groupe vulnérable, pour les dommages potentiels à la santé de leurs fœtus.

Depuis le début de la pandémie de Covid-19, les scientifiques ont produit des documents de recherche à un rythme sans précédent. Parmi les études les plus étroitement surveillées figurent les essais cliniques, qui visent à déterminer si un traitement donné est sûr et efficace chez l’homme. Des centaines de ces essais ont été approuvés dans le monde au cours des six derniers mois. Et pourtant, un groupe de patientes – les mères enceintes et allaitantes – est exclu. Une analyse de 927 essais cliniques sur Covid-19 en Asie, en Europe et en Amérique du Nord publiés en ligne en mai a révélé que plus de la moitié des femmes enceintes étaient explicitement exclues. D’autres ont tout simplement omis de mentionner que les femmes enceintes pouvaient s’inscrire.

Seuls 16 essais – moins de 2% – étaient spécifiques à la grossesse, ce qui signifie qu’ils visaient à évaluer les effets d’un traitement sur les fœtus et les femmes enceintes. Cela signifie que même si les chercheurs apprennent quels traitements fonctionnent pour la plupart des gens, il y aura une lacune dans la compréhension de la communauté médicale sur la façon dont ces traitements fonctionnent pendant la grossesse.

Le problème n’est pas propre aux études sur Covid-19. Pendant des décennies, les femmes enceintes ont été considérées comme un groupe vulnérable à protéger des dangers potentiels de la recherche pour le bien de la santé de leur fœtus. Ce point de vue découle en partie de tragédies causées par deux médicaments désormais tristement célèbres qui étaient largement prescrits aux femmes enceintes au milieu du XXe siècle: la thalidomide, qui a causé des milliers d’enfants dans le monde pour naître avec des membres semblables à des nageoires et d’autres malformations congénitales, et le diéthylstilbestrol (DES), qui était lié à taux plus élevés de cancer chez les mères et les filles qui leur sont nées.

Mais certains experts affirment que les réglementations visant à prévenir de telles catastrophes pourraient causer des dommages d’un autre type. La quasi-absence de données d’essais cliniques laisse les femmes enceintes «largement exposées» à des médicaments qui n’ont pas été approuvés pour une utilisation pendant la grossesse, déclare la bioéthicienne et OB / GYN Anne Lyerly de l’Université de Caroline du Nord. Exclure les femmes enceintes des essais cliniques n’élimine pas le risque, souligne-t-elle. Il déplace simplement le risque des études de recherche vers le cabinet du médecin, où les femmes enceintes reçoivent des traitements rarement étayés par des données solides sur la façon dont elles réagiront et si les médicaments sont efficaces pendant la grossesse.

En fait, aujourd’hui, on sait peu de choses sur les effets de la grande majorité des médicaments sur la santé maternelle et fœtale. Un étude, publié dans la revue Obstetrics and Gynecology en 2002, a révélé que 90 pour cent des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis de 1980 à 2000 avaient un potentiel «indéterminé» de provoquer des malformations fœtales. «Des informations insuffisantes sont disponibles pour les femmes enceintes et leurs médecins» pour décider si les bénéfices dépassent les risques pour la plupart des médicaments introduits au cours de la période d’étude, ont conclu les auteurs.

Au cours des dernières années, les agences fédérales ont apporté des changements qui, en principe, devraient aider à inclure davantage de femmes enceintes dans les essais cliniques. Mais combler le manque de données, disent certains, exigera également un changement dans la façon dont le risque est conceptualisé. Actuellement, en matière de recherche, «l’accent est si souvent mis sur le risque fœtal que nous n’avons pas reconnu les avantages de l’inclusion des femmes enceintes», déclare Amina White, bioéthicienne et OB / GYN, également à l’Université de Caroline du Nord.

Les femmes enceintes devraient avoir accès à des médicaments dont la sécurité a été approuvée, dit White. «C’est une question de justice.»

La recherche clinique d’aujourd’hui est guidée par un ensemble de principes énoncés en 1979 par un commission qui avait été créée cinq ans auparavant dans le but de renforcer les fondements éthiques de la recherche menée sur l’homme. Principes clés Le rapport final mentionnait la bienfaisance, la notion selon laquelle les chercheurs ont l’obligation de maximiser les avantages et de minimiser les risques, et la justice, qui garantit que les avantages et les charges de la recherche sont équitablement répartis entre toutes les populations.

Les craintes de savoir si l’administration de médicaments pendant la grossesse enfreint ces principes peuvent être attribuées à des problèmes liés à des médicaments développés des décennies plus tôt. Lancé en 1938, le DES a été commercialisé à titre préventif pour les fausses couches et les naissances prématurées. Le médicament a été largement utilisé, malgré une étude de 1953 ne trouvant aucun effet sur l’un ou l’autre des résultats. En 1971, les chercheurs ont découvert que le médicament causait un cancer vaginal rare chez les filles nées de celles qui avaient pris du DES pendant leur grossesse, ce qui a conduit la FDA à mettre en garde contre son utilisation pendant la grossesse. Des recherches ultérieures ont révélé des risques supplémentaires pour les femmes enceintes à qui on avait prescrit le médicament et leurs filles.

À partir de 1957, un autre médicament, la thalidomide, a été distribué à des milliers de femmes enceintes dans le monde comme remède contre les nausées matinales. (Notamment, la FDA n’a pas approuvé le médicament en vente aux États-Unis à l’époque en raison du manque de preuves de son innocuité.) Dans les années 1960, des rapports ont commencé à faire état de graves malformations congénitales chez les bébés nés de femmes qui avaient pris le médicament; les chercheurs et les régulateurs l’ont finalement reconnu comme la cause de malformations des membres chez les bébés et ont arrêté son utilisation pendant la grossesse. «Ces événements ont clairement eu une incidence sur les recommandations qui ont fini par être codifiées dans les règlements fédéraux que nous avons aujourd’hui», dit White.

Les risques inhabituels de la thalidomide étaient en partie dus à un moment mal choisi – les symptômes des nausées matinales coïncident généralement avec le moment où les membres se forment dans l’utérus. En général, les médicaments pris au début de la grossesse ont plus de chances d’affecter la formation d’organes et d’autres parties du corps, tandis que les médicaments pris plus tard au cours d’une grossesse peuvent affecter le développement du cerveau et le poids à la naissance. «La crainte que vous puissiez perturber quelque chose à ces stades précoces» – avec des conséquences potentiellement à vie – «a un poids énorme», déclare Christina Chambers, chercheuse en pédiatrie de l’Université de Californie à San Diego.

Une femme enceinte est allongée sur une table d’examen alors qu’une infirmière pose ses mains sur son ventre lors d’un examen dans un centre de santé communautaire à Chharchh. Reuters

En 1977, la FDA a publié des lignes directrices qui excluaient les femmes enceintes et les femmes «en âge de procréer» des essais cliniques de phase I et de phase II, où de nouveaux médicaments sont testés pour leur innocuité et leur efficacité. L’inclusion dans certaines études est devenue possible avec l’adoption du NIH Revitalization Act de 1993, qui visait à accroître la diversité des sexes et raciale dans les essais cliniques.

Mais alors que les femmes enceintes peuvent désormais s’inscrire à des études, des inquiétudes persistent quant à leur participation. La réglementation fédérale exige actuellement que toute étude impliquant des femmes enceintes satisfasse à 10 critères, y compris que, «lorsque cela est scientifiquement approprié», des données doivent d’abord être collectées sur des animaux en gestation et des sujets humains non enceintes pour évaluer le risque, et que tout risque pour la mère ou le fœtus soit « le moins possible pour atteindre les objectifs de la recherche. »

On ne sait pas si ces protections permettraient d’attraper un autre médicament de type thalidomide avant que la tragédie ne se produise. «J’espère qu’il sera détecté», déclare OB / GYN Beatrice Chen, vice-présidente du comité d’examen institutionnel de l’Université de Pittsburgh. Chen note, cependant, que parfois le risque d’un médicament pour la mère et le fœtus n’est découvert qu’après sa mise sur le marché.

C’est pourquoi certains chercheurs affirment que les régulateurs ont tiré les mauvaises leçons de la tragédie de la thalidomide. «Ce n’est pas que des recherches ont été effectuées et elles ont été nuisibles», dit Lyerly. «Le problème», dit-elle, est que la thalidomide «a été distribuée pour une utilisation généralisée» sans avoir d’abord testé sa sécurité.

Des modifications réglementaires récentes ont été apportées pour inclure davantage de femmes enceintes dans les études. Un changement crucial consiste à classer les femmes enceintes comme «médicalement complexes» plutôt que «vulnérables». Ce dernier est un terme généralement réservé aux prisonniers et autres groupes menacés d’exploitation ou incapables de prendre des décisions par eux-mêmes, explique la bioéthicienne Maggie Little de l’Université de Georgetown. En 2018, le département américain de la Santé et des Services sociaux a retiré les femmes enceintes de sa liste de sujets «vulnérables à la coercition ou à une influence indue». Projet d’orientation de la FDA publiée en 2018 évite le terme entièrement en reconnaissance de la nécessité d’inclure les femmes enceintes dans la recherche clinique.

«Le changement qui est maintenant nécessaire est un changement de culture», dit Little. «Au lieu de penser qu’il est contraire à l’éthique de faire des recherches sur des femmes enceintes», les chercheurs devraient considérer qu ’« il est contraire à l’éthique de ne pas les inclure ».

Mais la réglementation fédérale n’impose pas l’inclusion. Le dernier appel revient aux spécialistes des comités d’examen institutionnels, qui ont toujours tendance à faire preuve de prudence, déclare Michal Elovitz, OB / GYN de l’Université de Pennsylvanie. Par exemple, lorsque Elovitz et ses collègues a lancé un essai pour le plasma de convalescence pour traiter Covid-19, il leur a été demandé de soumettre un soutien important pour leur décision d’inclure les mères enceintes et allaitantes. Les transfusions de plasma sont couramment utilisées pour aider à résoudre les problèmes liés à la grossesse, tels que certains troubles immunitaires ou les saignements, de sorte que les nombreuses preuves qu’elles devaient fournir pour permettre aux femmes enceintes de participer étaient «un peu excessives», dit Elovitz. Dans de tels cas, les régulateurs doivent reconsidérer les preuves de sécurité qu’ils jugent suffisantes pour qu’un essai soit mené, ajoute-t-elle. «Nous devons faire attention à l’endroit où la bienveillance passe par le patriarcat.»

Les essais qui incluent des femmes enceintes sont souvent plus coûteux et prennent plus de temps à être lancés, compte tenu des exigences de sécurité et de surveillance supplémentaires. Pour recueillir des preuves de l’innocuité et de l’efficacité d’un médicament pendant la grossesse, les chercheurs doivent également recruter un nombre suffisant de femmes enceintes, ce qui peut augmenter la taille d’un essai. De plus, les fabricants de médicaments s’inquiètent de l’assurance responsabilité civile en cas de dommage, dit Lyerly.

Avec peu d’incitation à l’inclusion, la plupart des médicaments sur le marché aujourd’hui sont approuvés sans aucune donnée sur leur utilisation pendant la grossesse humaine. En conséquence, ces données sont généralement obtenues une fois que les médicaments sont arrivés sur le marché, où les expériences des femmes et les effets secondaires possibles sont suivis au fil du temps dans des registres. Mais cette conception crée des préjugés, disent les experts, car les femmes ne sont susceptibles de signaler que des réactions graves qu’elles perçoivent comme étant liées à leur utilisation d’un médicament pendant la grossesse. Les réactions plus légères telles que les maux de tête ou la fatigue peuvent passer inaperçues et les registres enregistrent rarement, voire jamais, un score de cas où ni la mère ni la progéniture n’ont subi d’effets secondaires négatifs. «Cela limite la possibilité de généraliser toute« preuve »qui semble provenir de registres», dit White.

Il est de plus en plus reconnu que les médicaments ne sont pas le seul risque pour les fœtus – les maladies maternelles aussi. S’il n’est pas traité, par exemple, le diabète augmente le risque d’anomalies congénitales de 3% à 25%. Une hypertension non traitée peut entraîner la naissance d’un bébé plusieurs semaines avant terme. Mais jusqu’à récemment, les chercheurs ne disposaient pas de suffisamment de données pour savoir quels médicaments existants pouvaient le plus efficacement minimiser ces risques et si les médicaments prescrits comportaient leurs propres risques.

Pour identifier des solutions, le NIH a commencé à financer des études sur la façon dont les médicaments étaient métabolisés pendant la grossesse. La simple observation des changements métaboliques dans les échantillons sanguins a donné de nouvelles informations, comme la découverte qu’une filtration rénale plus rapide pendant la grossesse signifiait que les femmes enceintes avaient besoin de doses plus élevées de médicaments qui étaient filtrés du sang par les reins. Cela était vrai à la fois pour un médicament commun contre le diabète et pour un nouveau médicament anti-VIH.

Des enquêtes suggèrent que de nombreuses femmes enceintes souhaitent participer à la recherche clinique. En 2013, des chercheurs ont testé un médicament contre l’hypertension commun pour traiter la pré-éclampsie, une complication de grossesse potentiellement mortelle. Bien qu’elles soient déjà confrontées à des grossesses à haut risque, les participantes à l’étude ont déclaré qu’elles s’étaient inscrites parce qu’elles préféraient assumer le risque d’effets secondaires potentiels pour accéder aux bienfaits du médicament à la naissance d’un bébé à 34 semaines – le résultat probable du fait de ne pas traiter leur maladie.

Dans d’autres cas, les patients se trouvent dans l’incapacité d’accéder aux traitements dont ils ont besoin en dehors des essais. Marisa Sprowles, 37 ans, est née avec l’hépatite C, les retombées d’une transfusion sanguine que sa mère a subie après une opération du genou lorsqu’elle était enfant, qui lui avait ensuite été transmise. L’infection virale est curable, bien que les traitements aient toujours été coûteux et ne soient couverts par une assurance que pour les patients présentant des symptômes avancés. Nouvellement enceinte, Sprowles a sauté sur l’occasion d’accéder au traitement via un petit essai clinique au Magee-Womens Research Institute de Pittsburgh. Sa propre infection a été guérie, et elle et le fils de son mari, maintenant âgé de 2 ans, sont nés sans maladie.

«Il y a eu un léger mouvement de l’aiguille», explique Sylvia LaCourse, chercheuse en maladies infectieuses à l’Université de Washington à Seattle. Une grande étude basée au Royaume-Uni sur les médicaments Covid-19, l’essai Recovery, inclut des femmes enceintes et allaitantes. Et en réponse aux commentaires, l’Organisation mondiale de la santé a modifié l’essai clinique Covid-19 qu’elle parraine pour permettre l’inclusion des femmes enceintes. «Chaque fois qu’il existe un essai à grande échelle réussi qui inclut des femmes enceintes, cela crée un précédent», déclare LaCourse. Même un petit nombre de participantes enceintes à l’étude, ajoute-t-elle, peuvent déterminer si un médicament peut se comporter différemment pendant la grossesse.

Bien entendu, une plus grande inclusion n’élimine pas le risque. Mais dans une étude étroitement surveillée, cela rend possible que des drogues potentiellement dangereuses puissent être capturées avant qu’elles n’affectent des milliers de personnes de manière insondable. La recherche clinique minimise le potentiel de préjudice, dit Lyerly. «Il n’existe aucun moyen d’éliminer complètement le risque. Mais si vous ne regardez pas, cela ne signifie pas que cela disparaît. “

Jyoti Madhusoodanan est un écrivain scientifique basé à Portland, dans l’Oregon.

Cet article a été initialement publié le Undark. Lis le article original.